고지혈증 치료시 만날수 있는 상황들 - I. Very low LDL cholesterol -> 고지혈증 약이 백내장을 일으키나요 ?

최근  고지혈증의 치료기준은  단순한 수치로의 조절이 아닌 환자의 위험도에 따라  치료 방향이 좀더 세분화 되고 강화 되고 있습니다.  과거 Fact sheet 자료에서 보면  LDL 목표에 도달 하지 못하고 있는 데 오히려 강화 시켰으니  안봐도  조절 비율을 떨어지겠네요 .

 

아래의 예를 들면  당뇨환자가 10년 이상되면 고지혈증 치료 목표가 LDL 70 이하로 조절하게 강화 되었고 경동맥 초음파에서 atheroma 관찰되거나  당뇨환자에서 TOD(표적장기손상및 심혈관 이상 - 당뇨병성 신병증 망막병증 심비대)이 있어도 역시 100이 아닌 70 이하로  낮게 조절해야 하니까요 .  

실제 약을 써보면 70이하로 조절하기가 그다지 쉽지는 않습니다.   용량을 늘려야 하고 용량을 늘릴때 부작용의 위험도도 늘어납니다. 

 

 

막상 고지혈증 환자를 실제 외래에서 치료는 어렵지 않는게 사실입니다.  하지만 정말  기준에 맞추어 치료하는게  다소 어렵습니다.    실제 정말 문제가 되는것은 고지혈증에 대한 인식이 문제인데  의료진이나 환자 모두 심각성에 대해서 다소 놓치는 문제가 있습니다.  실제로  이런 고지혈증의 cardiac risk factor 감소효과가 비용대비 효과가 너무나 좋음에서 간과 하고 있는게 안타까운 실정입니다.   (다른약물은 Hazard ratio를 0.3 -0.4 감소하면 없청 좋다고 하지만 이 고지혈증 치료는 2배이상 감소시키는 효과가 있으니까요 )  

 

 

최근 이러한 추세를 반영하여  더욱더 고지혈증약을 가능하면 높게 치료 하려고 노력하고  Ezetimib복합제를 투여하며  필요하면 PCSK9 inhibitor를 사용하면서  일부에서  오히려  반대로 지나치게 낮은 환자들이 가끔발생합니다.  

 

참고로 아직도 고지혈증은 목표에 도달하지 못하는경우가 훨씬 많음을 다시금 강조 드리면서  글을 시작 하겠습니다. 

lower Targeting LDL Is  better and is it safe?

최근 고지혈증의 치료에 대한 학회에서 가끔 논쟁거리가 될수 있는 부분입니다.  아직도 신경과 선생님중에서  낮은 콜레스테롤은 세포벽의 물질이 되므로 뇌출혈의 위험이 높아질수 있다고 주장하시는 분이 있습니다.  특히 한국에서는 출혈성 뇌경색이 많아서  더욱 문제가 될수가 있어 외국 Data를 일반화 할수 없는 문제 점이 있습니다.

 

1) 고농도의 potent statin (특히 rosuvastatin)

2) ezetimib 복합제

3) PCSK9  inhibitor

 

등이 주요 원인으로 보입니다. 

그렇다면 가능하면 LDL을 가능한 낮게 조절하면  분명이 atheromatous plaque의 감소로 인하여 심근경색, 허혈성 뇌경색 불안정 협심증 심근경색에는 당연히 좋은 효과를 보일것으로 보입니다. 

그런데 반대로 너무  강력히 조절하면 마치 Low body weight 환자들에서 보일수 있는 합병증이 걱정이 될수 있습니다. 저체중 환자에서는 가장 문제가 되는게  출혈 위험도 증가입니다. 고지혈증약이  세포벽을 이루는게 콜레스테롤에 영향을 주기 때문에 출혈성 경향은 항상 치료에 장애가 되는 상황입니다. 

 

 그리고 로슈바스타틴에서 저주처럼 보이는 JUPITOR trial에서  새로운 당뇨병의 발병으로 고지혈증약의 위험성문제가 시작되었죠  그전까지는 글쎄  문제 있을까  했지만 과거 논문들의 합병증까지 재확인하게  되었죠 . 

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Plant-based diets and long-term health: findings from the EPIC-Oxford study

고지혈증에 대한 궁금증이 있다면 스님들을 건강검진 해보면 정확이 알수 있을것같습니다.  이것과 비슷하에 외국에서는 비건에서는 어떨까 하는 궁금함으로 시행한 연구가 있습니다.   Epic oxford study에서 보면  백내장의 위험은 감소되고 당뇨병의 위험도도 감소되네요 ...

 

 

두번째로 볼 연구가 실은 로슈바스타틴과 아토바스타틴비교 연구에서 다소 이상한 결과가 도출된 적이 있습니다. (제목이 너무 멋지네요 로드스타 연구 - 스타워즈의 비행선 이름- 스타워즈의 매니아들이 알고있는  강습순향함이름 )

Rosuvastatin versus atorvastatin treatment in adults with coronary artery disease: secondary analysis of the randomised LODESTAR trial

관상동맥 질환이 있는 성인에서 로수바스타틴과 아토바스타틴은 3년 후 모든 원인 사망, 심근경색, 뇌졸중 또는 관상동맥 재관류율등  복합 결과에 대해 비슷한 효능을 확인했습니다. 

그런데 특이한게 로수바스타틴은 낮은 LDL 콜레스테롤 수치와 관련이 있지만 아토르바스타틴에 비해 항당뇨병약물 치료 및 백내장 수술이 필요한 새로운 발병 당뇨병의 위험이 더 높았습니다.

 

 

 

HOPE 3 trial

 

 

 

HOPE 3 연구는 아스트라제네카에서 시행한 연구로 알고 있습니다.  1일  10mg의 로수바스타틴을 투여한 결과, 심혈관 질환이 없는  사람에서 심혈관 질환 위험이 현저히 낮음을 밝인 연구이고 2016 NEJM에 등재 되었습니다.

그런데 특이한 사항이 있는데 부작용에서   당뇨병이나 암이 과도하게 발생하지 않았지만 백내장 수술(참가자의 3.8%, 위약 그룹 3.1%, P=0.02)과 근육 증상(참가자의 5.8%, 위약 그룹 4.7%, P=0.005)이  통계적으로 의의 있게 증가 되었습니다.

지금은 잘 알려진 근육 병증인 SAMS는 논외로 하더라고  백내장이 왜?? 일까 하는 논평을 하였습니다.

 

로수바스타틴 그룹에서 위약 그룹보다 백내장 수술 사례가 더 많았습니다. 이러한 효과는 임상시험에서 보고되지 않았지만 관찰 연구에서 확인되었습니다. 

 

 

그러나 에제티미브와 스타틴(simvastatin)을 병용한 한 임상시험에서는 위약 그룹보다 활성 치료 그룹에서 백내장 사례가 더 적다고 보고했습니다.

백내장의 과잉이 치료와 관련이 있는지 여부를 결정하려면 모든 스타틴 임상시험에 대한 체계적인 분석이 필요합니다. 하는 이야가가 있고 이연구에서도 백내장이 정말 악화 한것인지 아니면 overtreatment인지 여부를 결정하려면 모든 스타틴 임상시험에 대한 체계적인 분석이 필요하다고 이야가 하고 있습니다. 

 

왜이럴까 하면 콜레스테롤의 생합성이 수정체 구조와 투명도에 유지에 중요한 사항이 됩니다.  즉 스타틴 치료가  콜레스테롤 생합성을 저하하고 적절한 상피세포의 성장을 방해할 수 있어 백내장 유발될수 있다라는 악화 가설과  스타틴의 항산화및 항염증 효과로 백내장을 방지하는 반론이 첨예한 상태이며  논문마다 차이가 있습니다. 

그럼 뭐가 맞는 말일까요.  최근 학회에서 질문 하면 가장 많이 이야기 하는 논문중 하나인 ODSSEY 연구입니다. 

결론부터 말씀드리면 오딧세이 연구( ODYSSEY - 연구이름이 신화적이네요 스타워즈에서 따오고  이것은 그리스신화에서 따오네요) 를 보면 very low LDL-C 과 cataract와는 연관성이 없다고 아에 발표를 했지만 역시 많은 연구들이 좀더 필요할것으로 보입니다. 

 

오딧세이 연구는 마치 스트레스 테스트와 비슷합니다. 심혈관질환 고위험군을 대상으로 아주 강력하게 LDL을 억제 했는때 발생하는 부작용을 보는 연구입니다. CSK9 억제제인 알리로쿠맙 치료를  고위험군에 대상으로 한 연구 입니다.    추적 관찰 기간 동안 전체 백내장 발생률은 알리로쿠맙(127/9462[1.3%])과 위약(134/9462[1.4%]),  Hazard ratio 가 0.94, 95% 신뢰 구간이내로 두군과 차이가 없었습니다.

 

좀더 세분화하여 극단적으로 낮은    2형  당뇨병의  LDL-C 수치가 25mg/dL 미만으로 치료받은 환자에서 백내장 발생률은 71/4305(1.6%)로 placebo 그룹 에서  60/4305(1.4%)로 나타났습니다. 2형 당뇨환자의  LDL-C 수치가 15mg/dL 미만으로 초극단적으로 낮은 군에서 백내장 발생률은 13/782(1.7%)로 placebo 그룹  36/2346(1.5%)으로 나타났습니다.  세분화 해도 차이가 없죠. 

 

(보통 일반인에서는 LDL 100이하를 목표로 잡는데  LDL 수치를  25이하 혹은  15 이하까지 극단적으로 낮추었는데 발병하지 않았다면 문제 없는 것 아닐까 생각된다고 순환기내과 교수님들은 주장합니다. ) 

 

 

결론 

 

아직은 명확하게 결정되지는 않은 상태죠.  좀더 많은 논문들이 쌓이고 정보가 모이면 더 정확히 알수 있을것으로 보입니다.  그럼 어떻게 하면 될까요 ? 

 

 

제 개인적인 생각이나 다른 선생님들도 비슷하게 이야기 합니다. 어떤 교수님은 LDL  zero도 봤다고 자랑하시는 분도 있지만 이렇게 하면 안될것 같고  각각 위험도에 따라  치료 목표를 설정하고  LDL < 55 ,  LDL  < 70. LDL < 100  으로  잘 설정하여 약물투여후  꼭 추적검사를 하여  약을 titering 해주면  이러한 백내장의  위험성을  줄일 수 있을것으로 생각됩니다.