기다렸던 당뇨병성 신병증 치료제 케렌디아 finerenone ( 3세대 MRA) 치료제가 드디어 시판되었습니다. 자료가 매우길고 방대하니 참조 바랍니다.

드디어 케린디아가 최근에 급여가 풀렸습니다.   뉴스는 많이 나오고 있지 않지만  당뇨병성 신부전을 직접적으로 치료 해주는 약이 처음으로 나와 정말 주목이 됩니다. 

약에 대한 이야기를 하기전에 꼭 하고 싶은이야기가 있습니다. 

그런데 아쉬운 것은 대부분의 해외 거대 기업들은 한국에 신약 들어가는 것을 엄청 싫어한다고 알려진게 공공연한 비밀입니다.  이번에 이 약물도 우리나라 들어올 때 바이엘 내부에서 엄청 논란이 있었다고 하네요( 워낙 약값을 후려치기 때문이라고 합니다.)  이것으로 인해 다른 나라에서 약가 정할때 특정국가의 가격이 저렴해져 버리면  우리나라는 왜이리 비싸냐고 항의가 들어올수 있기 때문이라는게 아닐까 합니다. 

 

MSD도 철수 하고  노바티스도 철수이야기가 나오고 있고 바이엘은 이번약을  종근당을 통해서 배포가 되네요.   정말 심각한 상황인데 정부는 전혀 이것에 신경쓰지 않는 것으로 보입니다.  지금 까지 20년간 정부가 의료및 제약회사에 해온 약가 후려치기를 보면 추후 우리나라에 남아있는 다국적 회사는 없을것으로 생각됩니다. 

 

최신 약들이 더이상  안들어오면 너무 극단적인 예이긴 하나 과거 hepaitis C치료 할때 불법으로 방글라데시나 파키스탄에서 약을 구입해와서 치료하는 것처럼 될까봐 걱정됩니다. 

지금 의사를 늘리는 문제로 시끄럽지만 제 개인적인 의견으로는 정말 문제가 되는것은 약가 후려치기가  전체 제약산업을 망가 뜨리고 있는게 가장 큰 문제 입니다.  우리나라의 1위 제약회사 한미가 기껏해야 1조 7천억 매출이 전부입니다.  

 

제조업으로 먹고사는시기가 끝났는데도 전혀 미래를 생각하지 못하고 정권이 바뀔때마다 혹은 사건마다의 언발에 오줌누기식 정책에 불과 하고  향후 우리나라 미래의 경쟁력을 약화 시기는 정책입니다.

계속 약가를  낮추면 누가 연구해서 약을 만들고 이쪽에 투자를 하겠나  하는 생각입니다. 

 

********************** ********************** ********************** ********************** **********************

 

당뇨병성 신병증에서 일반적인 치료 가이드는  생활습관 변경 혈압관리및 철저한 혈당 관리가 중요합니다. 

그래서 내분비내과나 신장내과에서는 혈압약으로 ARB제제를 가장 기본적인 치료제로 사용해 왔고 거기에  알려진 SGLT2i, GLP-1 RA, nonsteroidal mineralocorticoid receptor agonist ( finerenone ) 등이 치료에 도움이 됩니다.

이에 처음치료시  ARB+SGLT2i/GLPi + finerenone + statin으로 시작하는게 좋을것 같다는 논문이 있습니다.

 

1. DKD 환자에서의 치료 옵션과 Finerenone 케렌디아의 역활

당뇨병 환자를볼때 최근 당뇨병 질관리에서 중요한 내용중 하나가  urine microalbumin 검사를 얼마나 하는지 보고 있습니다.  당뇨병성 신병증 을 확인하여 예방하도록 하는것인데  당뇨병성신장질환(DKD)은 만성신장질환(CKD)으로 진행될 수 있으며 말기 신부전증의 약 50%를 차지하는 가장 큰질환으로 바뀌었습니다. 

 알부민뇨 또는 만성 신장 질환(예상 사구체 여과율[eGFR] <60 mL/min/1.73 m2)을 포함한 DKD의 발생률은 제2형 당뇨병 환자에서 약 40% 정도에 서 발병한다고 합니다.  . 

 

최근에는 당뇨병 환자수 증가와 기대수명이 증가함에 따라서 당뇨병의 유병기간 증가로 인하여 만성콩팥병 및 말기신장질환의 발생률도 증가하고 있습니다. 따라서 당뇨병성 신장질환읜  조기 진단 및 예방이 중요하게 되었습니다.  
당뇨병성 신질환은 강력한 혈당 조절을 통해 예방할 수 있습니다. 또한 DKD 치료는 알부민뇨를 감소시키고 신장 기능을 향상시키는 것을 목표로 합니다. 엄격한 혈당 조절 외에도 지질 관리, RAAS 억제제, SGLT2i 및 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP1-RA)가 T2DM 환자에게 일반적으로 사용되고 있습니다.  알도스테론 및 알도스테론에 의해 유발된 미네랄코르티코이드 수용체(MR) 활성화가 CKD 진행의 주요 메커니즘으로 보고되었습니다. MR의 과잉 활성화는 사구체내압을 증가시킬 뿐만 아니라 염증과 섬유화를 유발하여 궁극적으로 CKD의 진행으로 이어지는게 보고 되었습니다.

아마도 당뇨병성 신병증으로 인한 단백뇨나  nephrotic syndrome에서도 스피락톤을 병행하는경우가 많은데 이것 때문에 병행 치료를 하였습니다. 

 

미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA)를 단독으로 사용하거나 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi)와 병용하면 제 2형 당뇨병  환자의 알부민뇨를 줄이고 신장 기능 저하를 지연시키는 데 효과적입니다. 그러나 이러한 신장 보호 효과에도 불구하고 이렇게  스피락톤을 사용시  고칼륨혈증 및 급성 신부전의 위험성으로 결국에는 사용할수 없는 경우가 많아  DKD 치료를 어렵게 합니다. 

Finerenone은 알부민뇨를 감소시키고 CKD로 인한 급성 신장 손상의 진행을 예방하는 데 효과적인 강력하고 선택적인 비스테로이드성 MRA(NS-MRA)입니다. 또한, Finerenone은 DKD 환자를 대상으로 한 대규모 임상시험에서 알부민뇨를 감소시키고 eGFR 감소를 지연시키는 데 효과적이었습니다.

2.  Finerenone 의 작용기전및 효과

만성 신질환 환자에서는 fluid volume이 증가되어 있음에도  aldosterone 상승되어 있습니다.  ACEi/angiotensin 수용체 차단제(ARB)를 오래  먹은 환자에서 보이는 aldosterone breakthrough  현상으로  높은  aldosterone 수치가 관찰됩니다.   알도스테론과 MR의 활성화는 CKD뿐만 아니라 죽상동맥경화증을 포함한 CVD와도 관련이 있는  proinflammatory and profibrotic pathways를 유도합니다.

spironolactone과  finerenone 메커니즘입니다. 

알도스테론은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 결합하여 형태 변화를 촉진한 후 핵으로 이동합니다. 그런 다음 MR은 특정 호르몬 반응 요소에 결합하고 전사 보조 인자를 모집한 다음 표적 유전자의 전사를 시작합니다. MR 과다활성화는 전염증성 및 섬유화 촉진 유전자의 발현과 신장 질환의 진행과 관련된 신호 전달 경로의 활성화를 촉진합니다.

spironolactone 역시   MR에 결합하며, 이로 인해 알도스테론이 MR에 결합하는 것을 억제하는 다른 구조 변화가 발생합니다. 이는 전염증성 및 섬유화 촉진 인자의 하류 전사를 방지합니다. spironolactone은  유전자 전사에 영향을 미치는 보조 인자와 상호 작용할 수 있습니다. 따라서 그들은 부분 MR 작용제로 기능합니다.

 

Finerenone은 세포질에서 핵으로 MR에 대한 보조인자가 모인것을 억제합니다. MR 보조인자 결합의 억제는 알도스테론이 없는 경우에도 발생할 수 있습니다. 또한, Finerenone의 유전자 조절 프로필은  spironolactone 의 유전자 조절과  다릅니다. 피네레논의 항염증 및 항섬유화 활성은 스테로이드성 MRA보다 더 강력합니다

 

3. Steroidal mineralocorticoid receptor antagonists  (spironolactone eplerenone) 

동물 모델을 사용한 연구에 따르면 알도스테론 억제효과는  레닌-안지오텐신 차단에 관계없이 단백뇨와 신경화증을 감소시키는 반면 알도스테론을 반대로 투여하게되면 그러한 손상을 재발시키는 것으로 나타났습니다.

spironolactone 과 eplerenone은 임상 코호트 연구에서 CVD(특히 심부전) 및 DKD 환자의 개선된 단백뇨에서 치료적 이점을 보인 steroidal mineralocorticoid receptor antagonists입니다.   268명의 알부민뇨를 보이는 제 2형 당뇨병환자를 대상으로 ACEi(enalapril)와 결합된 eplerenone (50mg 및 100mg)이 알부민뇨에 미치는 영향을 평가한연구에서 두 약제를 병합 치료가 알부민뇨를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 

 

이런 데이터에도 불구하고  신장기능이 좋지 않을경우  고칼륨혈증의 위험으로 인해 진행성 CKD 환자에서 스테로이드성 MRA( spironolactone eplerenone)의 사용은  어려운 상태입니다. 

- 실제로 우리나라에 eplerenone 은 안들어와 있습니다.  스피락톤의 경우 사용하다 중지하는 경우는 참 많았던것 같습니다. 

 

4. Non steroidal  MRS( mineralocorticoid receptor antagonists  )

현재 개발 중이거나 임상용으로 승인된 NS -MRS  는 다음과 같습니다. 

Esaxerenone  AZD9977 Apararenone KBP-5074 Finerenone

 

 Finerenone 은   크고  passive한 NS-MRA로서   MR 신호를 여러단계에 억제합니다.  Finerenone 이 MR에 결합하면 알도스테론이나 다른 미네랄 코티코이드가 MR에 결합하는 것을 억제하는 형태 변화를 일으킵니다. 또한 핵 내 MR의 축적과 회전율을 감소시키고 transcriptional cofactors가 모이는것을  억제합니다. 

DKD에서 finerenone의 신장 보호 효과는 신장 구조의 보존과 관련된 항염증, 항섬유화 및 항산화 작용을 이루어 지게 됩니다. 

 

 

 

5. Finerenone vs. steroidal MRAs(spironolactone eplerenone) 

 

 Finerenone 은 스테로이드성 MRAs( spironolactone 과 eplerenone )과는  다른 약리학적 특성을 가지고 있습니다. MR과 같은 핵 수용체는 cell-specific transcriptional responses 를 결정 짓게하는 regulatory elements 에 결합 합니다.  스테로이드성 MRA ( spironolactone 과 eplerenone ) 는 cofactor recruitment에 partial agonist로 작용해버리는 반면에  passive  MRA인 finerenone은 알도스테론이 없는 경우에도 보조인자 결합을 억제합니다.

 

인간 신장 세포주의 전사체에 대한 연구에서 스피로노락톤과 비교하여, 파인레논은 알도스테론 조절 유전자를 억제하는 데 더 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 1세대 MRA인 스피로노락톤은 강력하지만 비선택적인 반면, 2세대 MRA인 에페레논은 더 선택적이지만 덜 강력합니다. 반면, 파인레논은 강력하고 선택적입니다.

 

약동학적 특성에도 차이가 있습니다. 스피로노락톤은 신장 기능이 손상된 환자에게 축적될 수 있는 긴 반감기를 가진 여러 활성 대사산물을 생성하는 반면,  Finerenone 은 짧은 반감기(2~3시간)를 가지며 활성 대사산물을 생성하지 않습니다. 스피로노락톤과 에페레논은 심장보다 신장에 더 많이 축적되는 것으로 보입니다. 대조적으로, finerenone은 더 균형 잡힌 심장 신장 분포를 가지며, 이는 우세한 신장 분포의 위험을 줄이고 고칼륨혈증을 덜 초래합니다.

 

아래 그림은 NEJM 에 발표된 Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease  자료인데 칼륨수치의 상승이 보이지 않았습니다. 

 

6. 중요한  두가지 연구 (FIDELIO-KD)   (FIGARO-DKD)  

 

Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) 

Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD)  

 

항상 연구의 이름을 지을때는 기억이 남게 지어야 하는데 fidelio  firago는 각각 베토벤의 오페라와 모짜르트 오페라를 따와서 만들었네요.  바이엘 대표가 음악에 심취해 있나 하는 생각이 듭니다.

1)FIDELIO-DKD연구

Finerenone 은 2.6년의 중앙 추적 기간 동안 DKD 진행을 줄이는 데 훨씬 더 효과적이었습니다. Finerenone 은  primary composite outcome  (신부전, 기준치에서 eGFR이 40% 이상 지속적으로 감소, 신장 원인으로 인한 사망)를 18% 감소시켰습니다.  그리고 심혈관 사망, 비사망 심근경색, 비사망 뇌졸중, 심부전 입원 등 주요 secondary composite outcome 도 14% 감소했습니다.  이러한 효과는 투여 후 1개월부터 관찰되었으며 연구 기간 내내 지속되었으며, 이는 Finerenone 이 DKD 환자의 심혈관 에 대한 보호 효과가 있음을 나타냅니다. Finerenone  은 또한 수축기 혈압 감소에 약간의 효과를 보였으나 당화혈색소 수치에는 영향을 미치지 않았습니다.  당화 혈색소의 변화는 없어서  finerenone의 심장 보호 효과는 혈압 또는 혈당 매개 메커니즘의 결과가 아니라고 가정할 수 있습니다.

 

2) FIGARO-DKD

 심부전에 대한 심혈관 사망, 비사망 심근경색, 비사망 뇌졸중 및 입원을  primary cardiovascular composite outcome 로 평가했으며, 신부전, 지속적인 eGFR 감소 ≥ 40% 및 신장 원인으로 인한 사망을 주요 econdary outcomes 로 평가했습니다. FIGARO-DKD 연구에는 FIDELIO-DKD와 비교하여 광범위한 신장 기능 수준을 가진 T2DM 환자가 포함되었습니다. 적격 참가자에 대한 CKD 기준은 다음과 같습니다. (1) UACR ≥ 30 mg/g (단, <300 mg/g) 및 eGFR, 25 ~ 90 mL/min/1.73 m; 또는 (2) UACR ≥ 300 mg/g (단, 5,000 mg/g) 및 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m. 총 7,437명의 환자가 무작위로 추출되었습니다.

 

3.4년의 중앙 추적 기간 동안, Finerenone 그룹의primary cardiovascular composite outcome는 13% 감소 했는데, 이는 대부분 심부전으로 인한 입원 감소 때문입니다. 이차성 신장 복합 결과는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았지만, placebo 그룹(HR, 0.87; 95% CI, 0.76~1.01)에 비해 Finerenone 그룹에서 13% 감소했습니다. 또한 UACR은 finerenone 투여 첫 4개월 동안 유의한 감소를 보였습니다

 

FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD 연구는 표준화된 치료(RAAS 억제제, 혈당 조절 및 혈압 관리의 최대 허용 용량)를 받고 있는 T2DM 및 알부민뇨 환자에서 파인레논의 심혈관 및 신장 이점을 입증했습니다. 

그러나 이러한 연구에는 알부민뇨가 있는 CKD 환자만 포함되어 있으므로 알부민뇨가 없는 CKD 환자에 대한 향후 연구가 필요합니다

 2021년 Finerenone  은 FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD 연구를 기반으로 T2DM 환자의 신기능 저하, 신부전, 심혈관 사망, 치명적이지 않은 심장마비 및 심부전 입원 위험을 줄이기 위해 FDA 승인을 받았습니다

 

 the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) consensus는 RAAS 억제제의 최대 허용 선량에도 불구하고 지속적인 알부민뇨가 있는 T2DM 환자에게 미세한 투여를 권장했습니다

6. 안정성

 

MRAs( spironolactone 과 eplerenone ) 사용은 특히 CKD 환자와 같은 고칼륨혈증이 발생하기 쉬운 환자에게 사용되는 경우 혈청 칼륨 수치 상승으로  안전 문제가 약을 중지할수 밖에 없게 됩니다.  스테로이드성 MRA와 비교하여, Finerenone과 같은 NS-MRA는 심장-신장 분포가 더 균형을 이루고 고칼륨혈증의 위험이 더 낮은 것으로 나타났습니다. 그러나 고칼륨혈증은 스테로이드 MRA 또는 finerenone을 사용할 때 고려해야 하는 중요한 문제로 남아 있습니다. 증가된 기준 혈청 칼륨 수치, 낮은 기준 eGFR 및 높은 기준 UACR은 Finerenone 을 사용할 때 고칼륨혈증의 위험 인자로 알려져 있습니다.

 

FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD 연구 중 위약 및  finerenone 그룹의 총 부작용 발생률은 유사했습니다. 고칼륨혈증 관련 부작용은 위약 그룹(FIDELIO-DKD 18.3% 대 9.0%; FIGARO-DKD 10.8% 대 5.3%)보다  finerenone 그룹에서 2배 더 높았습니다. 그러나

가 있었습니다. FIDELITY pooled 분석에서는 플라시보 그룹(1.7% 대 0.6%)보다 finerenone 그룹에서 고칼륨혈증으로 인한 치료 중단 사례가 더 많았습니다. FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD 시험에서 고칼륨혈증 외에도 스테로이드 MRA와 함께 보고된 부인과증, 발기부전 또는 생리불순을 포함한 임상적으로 유의미한 부작용은 관찰되지 않았습니다.

 

한 연구에서는  Finerenone 또는 스테로이드 MRA(스피로놀락톤)를 투여받은 CKD 및 심부전 환자의 고칼륨혈증 발생률을 조사했습니다. 평균 칼륨 증가량(0.04–0.30 mmol/L 대 0.45 mmol/L, P<0.01) 및 고칼륨혈증 비율(5.3% 대 12.7%, P=0).048)  finerenone 그룹의 경우 스피로놀락톤 그룹의 경우보다 현저히 낮았습니다. 미네랄코티코이드 수용체 길항제 내성 연구(ARTS-HF)에서 에플레레논은 혈청 칼륨 평균을 기준치보다 0.262 mmol/L 증가시켰는데, 이는 다른 용량의 파인레논 5개 그룹에서 나타난 칼륨 수치 증가보다 높았습니다.

 

7. 결론

DKD의 예방과 치료에 대한 많은 연구가 진행되었습니다. KDIGO 가이드라인에서는 DKD 환자의 RAAS 및 SGLT2i 를 기본 치료로 권유하고 있습니다.  그럼에도  알도스테론 과활성화는 염증과 섬유화를 유발하며, 이는 DKD의 진행에 주목할 만한 역할을 하며, 알도스테론의 억제는 단백뇨와 CVD의 위험을 감소시킬 수 있습니다. 그러나 MRA는 신기능 저하 환자에서 고칼륨혈증의 위험성 때문에 치료 옵션으로 거의 주목받지 못했습니다. finerenone 은 고칼륨혈증의 위험이 낮은 상태에서 MR에 선택적으로 결합하고 알도스테론 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 NS-MRA입니다]. 임상 시험에서 finerenone은 진행성 신장 질환을 가진 DKD 환자에서 eGFR 감소와 말기 신장 질환 및 심장 사망의 발생률을 감소시켰습니다.

따라서 ADA는 표준 치료에도 불구하고 T2DM과 관련된 CKD 및 지속적인 알부민뇨 환자의 신장 질환 진행을 줄이기 위해 finerenone 의 사용을 권장합니다.

또한, DKD 환자에서 finerenone과 SLGT2i의 동시 투여는 부가 효과를 기대하면서 고려될 수 있습니다[79]. 특히 SGLT2i는 신보호 및 칼륨 감소 효과를 모두 가지고 있으므로 고칼륨혈증의 위험 감소도 예상할 수 있습니다.

또한 새로운 칼륨 결합제와 함께 finerenone을 투여하면 고칼륨혈증으로 인한 치료 중단 발생률이 낮아져 DKD의 진행이 지연될 수 있습니다

 

 

 

reference 

1. Endocrinol Metab.  2023 Feb;38(1):43-55.

renal Protection of Mineralocorticoid Receptor Antagonist, Finerenone, in Diabetic Kidney Disease

2.Kidney Res Clin Pract.2022 Sep;41(Suppl 2):S63-S73.Diabetic kidney disease treatment: new perspectives

Diabetic kidney disease treatment: new perspectives

3.Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes December 3, 2020 N Engl J Med 2020; 383:2219-2229

4.Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes December 9, 2021 N Engl J Med 2021; 385:2252-2263